杰克说药丨美国乡下白人的悲歌(下) —阿片类药物滥用的故事
杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为上海睿智的副总裁，先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中文出版，深受欢迎。
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2020年10月21日，美国司法部向普渡制药开出一张高达83亿美元的天价罚单。在经过了十几年的调查和诉讼后，普渡制药终于罪有所得：公司宣布破产，承认三项重罪。普渡制药的业主萨克勒家族也同意在民事和解中支付2.25亿美元赔偿。
奥施康定与阿片类药物流行
自1995年奥施康定上市以来，奥施康定的制造商普渡制药和其业主萨克勒家族为阿片类药物滥用在美国的流行推波助澜。
奥施康定的活性成分羟考酮是一种半合成阿片类药物，其结构类似可待因，镇痛作用与吗啡等效。羟考酮早在1917年由蒂巴因作原料，经两个简单步骤合成。1995年，普渡的奥施康定获得美国FDA批准上市时，它的卖点是：奥施康定是一种控释制剂，与其他阿片类药物相比，可以阻止滥用。
奥施康定用了普渡的专利制剂Acro-Contin®，使用双重控释基质。该基质由两个疏水大分子和丙烯酸聚合物组成。
羟考酮从片剂中释放二次。当奥施康定被吞咽后，外层包裹的基质溶解，少量羟考酮立即释放；剩余的羟考酮从基质中缓慢渗出，并在12小时内释放完毕，留下一个完整的无毒蜡基质。奥施康定被批准用于使用其他阿片类镇痛剂已超过几天的患者，用于治疗中和重度疼痛[5]。
早先的奥施康定制剂的主要结构缺陷是：它很容易被粉碎，然后可以用鼻子吸入或用来注射，从而造成滥用。
在FDA和受害者家属的压力下，普渡推出了一款防破坏的缓释制剂用于防止奥施康定的滥用。该药物于2010年获得批准，其基质是一种聚合物，使药片难以被破碎或粉碎。该制剂遇水后转化为一种粘性凝胶，可以防止羟考酮从药片中被提取出来，用来注射。但是，这款防止滥用的制剂销售量却下降了。
在美国，企业的贪婪和医疗的渎职使奥施康定在阿片类药物滥用流行中成为“主角”。
奥施康定获批后立即获得了商业上巨大的的成功，这在很大程度上源于普渡针对医生的积极营销活动和在医学杂志上投放了大量广告。普渡的销售代表用“请客吃饭”，吸引医生们开出奥施康定的处方，甚至过度开出处方。
“医疗届的大牛们”挥霍着普渡支付的“讲座费”或“咨询费”去度假。普渡的贿赂至少在一定程度上导致美国疼痛协会将疼痛列为除体温、脉搏、血压和呼吸频率之外的第五生命体征。
许多医生很放心地开出奥施康定的处方。当后来发现普渡声称奥施康定可以持续超过12小时是错误的，普渡的销售代表鼓励医生开出更高的剂量。
为什么有些美国人，尤其是一些乡村和郊区的白人，倾向于滥用阿片类药物？答案相当复杂，涉及历史、社会经济、遗传，环境和心理因素。主要的是原因他们对生活失去了希望。
几十年前，制造业的工作机会很多，即使是高中学历的男人也能找到一份体面的工作，过上中产阶级的生活，实现他的美国梦：房子，老婆，两个孩子和一条狗。
但是，世界在迅速变化。今天的世界正在变成一个小村庄，全球经济已经将制造业转移到海外。如今，没有大学文凭很难找到好工作。一些未受过教育和教育不足的美国乡村白人感到他们的生活的确是没有希望。
逃避现实的方法之一就是滥用药物，尤其是阿片类药物，即使像奥施康定这样的阿片药物最初只是用于工作或运动相关的疼痛。
阿片类药物的主要作用结果之一是抑制呼吸。正常情况下，一个人平均每分钟呼吸约14次，以维持足够的血氧。如果每分钟少于6次呼吸就可能危及生命。在没有足够氧气五分钟后，心脏跳动减慢，脑细胞开始死亡。同时，身体产生的二氧化碳和其他毒素水平开始毒害其他器官。几分钟后，损伤变得不可逆转，最后导致死亡[7]。
在过去的二十年里，美国的毒品滥用急剧上升。2013年，在美国死于药物过量的人数超过了死于车祸的人数。奥施康定引发了最严重的阿片类药物滥用的流行，这已成为美国各地严重的公共健康问题。
美国有如此多的药物过量相关死亡，以至于美国人的寿命在2015年下降，在2017年再次下降。对于世界上这个最富有的国家来说，实在令人震惊！
阿片类药物成瘾的治疗
化学的神奇让人惊叹。在药物发现中，哪怕是最微小的分子结构的变化也可能将一个普通的药物转变成一个神奇的药物。“魔法甲基”和“魔法氟”太常见了。对于阿片受体配体，精心设计的分子微小变化可以将激动剂转化为拮抗剂。而拮抗剂可以用于治疗阿片成瘾。
对吗啡分子的简单修饰就可以得到阿片受体的拮抗剂。用N-烯丙基取代N-甲基吗啡产生纳洛芬的就是一个mu-阿片受体拮抗剂。1941年，纳洛芬（N-烯丙基吗啡）被合成。1951年，纳洛芬对抗吗啡的作用被发现。纳洛芬对kappa-受体是部分激动剂，对mu-受体是拮抗剂，从而引出了激动剂–拮抗剂药物的概念。
1954年，默克公司将纳洛芬作为第一种麻醉拮抗剂出售。给吗啡过量者使用纳洛芬，纳洛芬会与阿片类药物竞争结合到阿片受体，暂时取代阿片类药物，防止它们对呼吸系统和神经系统的抑制。
在人类与阿片类药物滥用斗争的武器库中，纳洛酮是最重要的武器之一，通常用于逆转阿片类药物引起的副作用。纳洛酮是阿片受体纯拮抗剂，于1960年由杰克•菲什曼合成。当时他是斯隆•凯特琳癌症研究所的研究助理，同时还在纽约皇后区的远藤实验室工作。
为了找到治疗长期使用阿片类药物引起的便秘的方法，菲什曼的老板哈罗德•布伦伯格提议对氧吗啡酮进行一个结构上的小改造，菲什曼合成的化合物就是纳洛酮。1971年，FDA批准使用纳洛酮治疗阿片类药物过量。现在，在医院、急诊室和一些紧急医疗反应小组的供应品中都能看到纳洛酮。
近年来，它已被证明可以有效治疗奥施康定过量和其他一些处方药过量。1983年，世界卫生组织将纳洛酮列入基本药物清单，确证纳洛酮可以安全有效地治疗阿片类药物过量导致的急性呼吸衰竭。
另外两种很有效的药物用来治疗阿片类药物成瘾:它们分别是美沙酮和丁丙诺啡。他们的作用时间很长，而且没有与欣快相关的效应峰值。因此，它们能抑制或阻止对阿片类药物的渴求，而不是有增强成瘾的作用。
美沙酮是mu-阿片受体完全激动剂，丁丙诺啡是mu-受体部分激动剂和kappa-阿片类受体拮抗剂。丁丙诺啡是激动剂–拮抗剂药物的另一个例子。
美沙酮的发现过程与杜冷丁相同。年由德国的赫斯特/I.G.法本在研制治疗哮喘和绞痛的类似阿托品的抗痉挛药物的过程中，发现了美沙酮和杜冷丁。美沙酮是1939年合成的抗痉挛剂。
第二次世界大战后，美国政府没收了美沙酮的使用权，并以一美元的价格出售给任何想要它的美国制药公司。1947年，礼来将美沙酮在美国上市，商品名为多罗芬。与此同时，默克、雅培和厄普约翰三家药企以“美沙酮”的商品名出售阿米酮，这个商品名一直沿用至今。
美沙酮最终成为一种海洛因解毒的治疗方法，尽管它不是一个令人满意的解决方案。美沙酮可以消除海洛因带来的欣快感，缓解戒断症状[6]。
丁丙诺啡是由蒂巴因二烯和亲双烯体通过狄尔斯•阿尔德反应合成，它是一个全新的、更复杂的吗啡骨架。更复杂的分子将更具选择性，可以保留所需的镇痛功能，同时尽量减少其潜在的成瘾性。
1966年，约翰•刘易斯在英国赫尔的雷克特•科尔曼公司合成了丁丙诺啡。他是牛津大学罗伯特•罗宾逊的学生。罗宾逊于1925年首次确定了吗啡的结构[7]。
丁丙诺啡作为成瘾治疗药物的开发始于1975年，并于2002年被FDA批准用于治疗阿片类药物过量。舒博克松是丁丙诺啡与纳洛酮4:1的混合物，滥用率低，在治疗阿片类药物过量和挽救生命方面非常有效。一些人将丁丙诺啡盛赞为治疗阿片类药物成瘾的“圣杯”。
为什么阿片类药物，尤其是奥施康定，在美国乡村地区造成了如此多的痛苦、绝望、犯罪和屠杀？除了遗传和社会因素外，罪魁祸首是企业和个人的贪婪。
为了推销奥施康定，普渡的销售代表尽量淡化并谎报药物的潜在成瘾。普渡公司向那些力推奥施康定的销售代表发放了数千万美元的奖金，这些销售代表公然向开处方的医生支付回扣。在西弗吉尼亚州的一个小镇上，医生们开出了太多的奥施康定处方，这些药可以为小镇上每个人提供维持多年的药物！
当面临来自50个州的司法部长的诉讼时，普渡制药雇佣了臭名昭著的鲁迪•朱利安尼为他们辩护。即使在被罚款数亿美元之后，他们仍一直力推可成瘾的奥施康定，此药给普渡公司高管、普渡股东和萨克勒家族带来了丰厚利润。
奥施康定整个生命周期的总销售额超过400亿美元。普渡制药公司、公司的业主萨克勒兄弟的身价总共至少140亿美元，这使他们跻身美国20个最富有的家庭之列。
因为许多人失去了生命，很多生命被摧毁，大家理所当然地认为萨克勒家族是一个邪恶的家族[9]。著名的麦肯锡咨询公司也被指控，他们竞然建议普渡奖励导致奥施康定成瘾的药房。
可悲的是，企业的贪婪并不为普渡制药独有，另一个例子是马克•史克雷利，还有伊丽莎白•霍姆斯和她的Theranos公司。2016年，史克雷利把一种治疗寄生虫感染的老药从13.50美元提价到750美元。同时，霍姆斯在硅谷欺骗了投资人数十亿美元的投资。
卡尔•马克思的《资本论》引用了一位经济学家的话：如果资本能获得百分之百的利润，它就会践踏所有人类法律；如果能获得百分之三百的利润，它不会顾忌任何罪行，也不会顾忌任何运营风险……如果动荡和冲突会带来利润，那么动荡和冲突都会受到鼓励。”
如果一个社会奖励贪婪，那么这个社会一定出了大问题！
参考文献
5.Anderson, Daniel T.; Fritz, Kristina L.; Muto, Joseph J.Oxycontin: the concept of a “ghost pill” and the postmortem tissue distribution of oxycodone in 36 cases, In Journal of Analytical Toxicology2002,26(7), 448–459.6.Olsen, Yngvild; Sharfstein, Joshua M. The Opioid Epidemic, What Everyone Needs to Know, Oxford University Press: Oxford, England (2019).
7.Defalque Ray J.; Wright Amos J.The Early History of Methadone. Myths and FactsInBulletin of Anesthesia History2007,25(3), 13–16.
8.Campbell, Nancy D.; Lovell, Anne M.The history of the development of buprenorphine as an addiction therapeutic In Annals of the New York Academy of Sciences2012,1248(Addiction Reviews), 124–139.
9.Winter, Jerrold Our Love Affair with Drugs, The History, the science, the politics, Oxford University Press: Oxford, England (2020).